LA CREATININE DANS TOUS SES ETATS

ORIGINE

La créatinine, du grec kreas, chair, est un déchet métabolique azoté, produit terminal du catabolisme de la créatine phosphate musculaire(1).  Elle est principalement excrétée dans l'urine par filtration glomérulaire (1) mais une petite partie (10 à 15%) est secrétée par le tube proximal(1) 

VARIATION PHYSIOLOGIQUES

Chez un individu donné, la production de créatinine est relativement stable (1)(2).  Elle dépend essentiellement de la masse musculaire (1)(2)(3), et en partie (10%) (1) de l'apport alimentaire en viandes(1)(3), c'est ainsi qu'elle est abaissée en cas de jeûne et de régime végétarien(3). 

La consommation de tabac augmente la créatininémie.

Chez un individu donné, la pratique d'execice physique intense peut entrainer une variation de 30%(3) qui peut se maintenir 12h après l'effort(3).

Le taux de créatinine est soumis à un rythme nycthéméral avec un maximum à 8h et à 16h(3), et une amplitude inférieure à 8%(1)     

Sur le plan purement analytique:

l'hémolyse augmente la créatininémie et l'ictère la baisse jusqu'à la rendre indétectable chez le nouveau-né(3).

  

INTERET PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA CREATININE

Chez l'adulte normal, la créatininémie est d'environ 70 à 110 µmol/l chez l'homme et 60 à 90 µmol/l chez la femme (1).

La relation entre la créatininémie et le débit de filtration glomérulaire n'est pas linéaire(1)(5).  Elle est de nature hyperbolique inverse(1)(5), le DFG baisse quand la créatinine augmente(1),  et la relation très plate autour du seuil supérieur de normalité de la créatinine peut correspondre à des DFG significativement abaissés (1)(5).

La créatininémie ne doit donc plus être utilisée dans le raisonnement clinique, mais uniquement pour être incorporée dans des équations(1). 

CLAIRANCE MESUREE DE LA CREATININE

  la créatinine étant éliminée principalement par le rein, à 90% par Filtration Glomérulaire et 10% par excrétion tubulaire chez le sujet sain, sa clairance urinaire constitue un bon index du fonctionnement rénal.

Pour ce faire, il faut doser la créatinine dans le sang(P) et dans les urines(U) de 24h(soit V le débit urinaire exprimé en ml/mn)

la clairance mesurée de la créatinine est égale à:  Cl = UV/P

Deux sources d'erreur majeures:

1/ le recueil urinaire en pratique courante reste aléatoire

2/ Quand la créatininémie monte, la sécrétion tubulaire monte aussi, et la quantité éliminée dans les urines  n'est plus le reflet de la seule filtration glomérulaire.. La clairance de la créatinine peut alors surestimer d'un facteur de 2 la filtration glomérulaire.  Ainsi, elle ne permet pas de rendre compte de la dégradation réelle de la fonction rénale.

CLAIRANCE DE LA CREATININE ESTIMEE PAR LA FORMULE DE COCKROFT ET GAULT

La formule a été publiée en 1976 à partir d'une étude chez 249 hommes canadiens en état stable.  Un facteur d'ajustement théorique a été adapté aux femmes car elles ont une masse musculaire de 15% inférieure.  La clairance urinaire de la créatinine a été mesurée chez chacun des sujets en utilisant la technique de Jaffé non corrigée.

La formule de Cockroft et Gault permet de prédire, à partir de la créatininémie, la clairance urinaire.  Elle tient compte de l'âge, du poids et du sexe et est exprimée en ml/mn selon l'équation: 

                  

                                          a [140-âge(ans)] x Poids(kg) / créatininémie(µmol/l)

a est de 1.25 chez l'homme et 1.04 chez la femme.

 

Cette formule intègre le poids au numérateur.  Elle surestime la clairance, le sujet obèse, chez la femme enceinte,  ou en cas d'oedème car le poids ne reflète pas la masse musculaire, et la sous-estime chez le sujet âgé et le sujet maigre. 

DEBIT DE FILTRATION GLOMERULAIRE ESTIME PAR EQUATION MDRD(5)

Plus récemment, vers la fin des années 90, une équipe américaine a menée une étude auprès de 1628 patients atteints de maladies rénales.  Le but originel de l'étude est d'apprécier l'impact de la modification de la diète (par restriction des apports proteinés) et du contrôle strict de la tension artérielle sur la progression de la maladie rénale.  Modification of Diet in Renal Disease.

Le débit de filtration glomérulaire DFG est traditionnellement considéré comme le meilleur index de la fonction rénale

Les membres de l'étude MDRD ont cherché à trouver une formule qui permet, à partir de la créatinine, d'estimer le DFG.

Pour ce faire, le Débit de Filtration Glomérulaire a été mesuré chez l'ensemble des patients par la clairance rénale de I-iothalamate.  Le DFG est exprimé par 1.73 m2 de surface corporelle en multipliant la valeur trouvée de la clairance par 1.73.

La créatinine a été dosée par la technique cinétique au picrate alcalin. 

D'autres paramètres ont été mesurés et inclus dans différentes équations.

Une première formule, incluant  l'urémie et l'albuminémie a été proposée, mais jugée trop compliquée, elle a été remplacée par la formule MDRD 4 paramètres.  L'équation retenue tient compte de la créatininémie, de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique, car les patients noirs de l'étude ont une créatininémie plus élevée.

DFG(ml/mn.1.73m2) = 186 x (créatinine (µmol/l) x 0.0113)^-1,154 x âge^{- 0,203}

                       

x 1,21 pour les sujets d'origine africaine

x 0.742 pour les femmes

 

La formule MDRD est plus pertinente que la formule de Cockroft et Gault et c'est elle qui est recommandé par la Société de Nephrologie en janvier 2009(9) et par la HAS en décembre 2011(4).

 

La formule MDRD présente cependant quelques inconvénients:

 

-  elle a été développée chez des patients qui ont déjà une pathologie rénale, avec un DFG moyen de 40 ml/mn par 1.73 m2 et une créatininémie moyenne de 203 µmol/l.  Dans ces conditions elle est très performante.  L'écart se creuse entre le DFG estimé et le DFG mesuré pour les valeurs élevées supérieures à 90 ml/mn.1.73 m2.

 

- l'étude a porté sur une population américaine,  avec 12% de noirs "américains".  La correction proposée par rapport à la couleur de peau n'est pas validée en France

 

- Il existe des biais non négligeables liés au dosage de la créatininémie.  Ce constat est particulièrement vrai pour les valeurs normales à sub-normales qui permettent de définir l'insuffisance rénale.

 

Dans son rapport de Février 2010(7), l'Afssaps recommande de préférence les méthodes de dosage enzymatiques de la créatinine traçable ID-MS(spectrophotométrie de masse par dilution isotopique).   La recommandation est partagée par la NKDEP  en date de Mars 2012 (National Kidney Disease Education Program)(11)

 

Quand la créatinine est ainsi dosée, la formule MDRD IDMS devient:

  

 DFG(ml/mn.1.73m2) = 175 x (créatinine (µmol/l) x 0.0113)^-1,154 x âge^{- 0,203}

^x

^{x 1,21 pour les sujets d'origine africaine}

^{x 0.742 pour les femmes}

^{CKD-EPI :  UNE NOUVELLE FORMULE}

 

^{Pour pallier les insuffisances de la formule MDRD auprès des sujets sains , une autre formule publiée en Mai 2009, a été élaborée à partir d'une population, toujours nord-américaine, de 8254 participants, y compris un grand nombre d'individus à fonction rénale normale.} 

^{DFG(ml/min/1,73 m2) = 141x min(créat/ k,1)αx max(créat/ k,1)-1,209x 0,993Agex 1,018[si femme] x 1,159 [si peau noire]}

^{l'équation s'écrira différemment selon la valeur de la créatininémie, le genre et la couleur de peau}

 l'équation, (en plus complexe) utilise les mêmes variables que la MDRD 4 paramètres, avec une créatinine dosée par technique enzymatique traçable ID-MS.

Le facteur ethnique développé n'est pas valable en France, des facteurs correctifs spécifiques sont en cours de validation(HAS 2011),

RECOMMANDATIONS GENERALES POUR LE DEPISTAGE ET LE SUIVI DE LA MALADIE RENALE CHRONIQUE

1/  l'équation de Cockroft et Gault ne doit plus être utilisée pour le dépistage de l'insuffisance rénale, car elle reflète la clairance de la créatinine plutôt que le Débit de Filtration Glomérulaire, et en plus, elle a été établie à partir de méthodes abandonnées actuellement (Jaffé non corrigé)(HAS 2011)

2/   CKD-EPI est l'équation qui présente les meilleures performances quel que soit le niveau de la fonction rénale.  Elle doit être utilisée préférentiellement(HAS 2011).

3/  La formule MDRD peut être utilisée(HAS 2011)(4), (NKDEP 2012)(10) (European Medical Biology Information)(8) à défaut de CKD-EPI(HAS 2011)

4/  Aucune équation d'estimation de DFG n'est validée dans certaines populations(HAS 2011)(NKDEP2012)

-        patients âgés de plus de 75 ans

-        poids extrêmes et variations de masses musculaires

-        alimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris

-        en cas d'amputation, de paraplégie et de troubles neuro-musculaires(NKDEP)

5/  certains auteurs(European Medical Biology Information, Mars Avil 2012)(8) recommandent de tenir compte de l'âge dans l'expression du DFG, du fait que ce dernier  baisse en moyenne de 0,4 ml/mn/an(8), environ 1ml/mn/an après 40 ans(1).

6/  Ces mêmes auteurs(8) proposent, dans le même sillage que la recommandation précédente, la notion d'évolutivité dans le suivi de DFG.  Un déclin de DFG inférieur à 1ml/mn/an définit une perte « physiologique » de fonction rénale, tandis qu'une perte de 3 à 5 ml/mn/an définit un déclin rapide avec risque élevé de maladie rénale

7/  Pour déterminer la posologie des médicaments, les résumés des caractéristiques du produit (RCP) mentionnent une adaptation des posologies en fonction de la clairance de la créatinine estimée avec la formule de CG.  La HAS 2011 recommande de revoir les RCP pour permettre d'adapter les posologies en fonction du DFG par CKD-EPI

CONCLUSION

La créatinine aura tout essayé, y compris à s'intégrer aux formules les plus rocambolesques pour mieux nous renseigner sur le DFG!

Le jour où il y a besoin de connaitre avec précision le DFG, par exemple, pour un donneur vivant de rein, ou pour l'exploration rénale d'un myopathe, ou en cas de gigantisme ou nanisme,...la créatinine n'est d'aucun secours!  Le clinicien et le biologiste ont recours à la mesure directe du DFG par un traceur exogène: l'inuline ou l'iothalamate ou le Cr EDTA.

(1) Cahier de formation Bioforma; insuffisance rénale - 2011

(2) Dosage de la créatininemie en 2003: état des lieux analytiques et essai de standardisation de l'étalonnage

Annales de biologie clinique. Volume 62, Numéro2, 165-75, Mars-Avril 2004

(3) Créatinine

A. BOUTRON - Service de biochimie 1 du Pr. A. LEGRAND – Hôpital BICETRE –AP Paris

http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/biochimie.pdf

(4) Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l'adulte

H aute Autorité de Santé   Décembre 2011

(5) A More Accurate Method To Estimate Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine: A New Prediction Equation

Andrew S. Levey and Co

Annals of Internal Medecine  1999; Vol 130:461-470

(6) Pourquoi la clairance de la créatinine doit-elle céder la place aux formules d'estimation du débit de filtration glomérulaire?

53èmes journées de biologie clinique Necker-Institut Pasteur   Fevrier 2011

(7) Afssaps, Dosage de la créatinine, état des lieux, notices et traçabilité;  Février 2011

(8) Maladie rénale chronique

European Medical Biology Information  Mars – Avril 2012

(9) Evaluation de la fonction rénale et de la protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l'adulte

Société de  Néphrologie, 24 Janvier 2009

(10) National Kidney Disease Education Program

Creatinine Standardization Recommendations  1 Mars 2012